Múltiples estudios realizados en el Centro Ciencia & Vida, de la Fundacion Ciencia & Vida y la Universidad San Sebastián (FCV–USS), liderados por el médico Alfonso González de la Rosa, llegaron a la conclusión de que los autoanticuerpos que produce el sistema inmune de personas con lupus pueden dañar las conexiones entre neuronas y producir disfunción cognitiva.
Con más de 15 años de continuidad, esta línea de investigación logró además identificar que estas mismas proteínas del sistema inmune afectan el metabolismo energético e inhiben células de cáncer de páncreas, abriendo líneas de investigación que el equipo no tenía previstas al comenzar el trabajo.El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad en la que el sistema inmune ataca tejidos del propio organismo. Cuando ese ataque alcanza el sistema nervioso, produce lo que las personas con la enfermedad describen como “niebla lúpica”: olvidos frecuentes, pérdida de orientación espacial y dificultad para organizar tareas cotidianas. Estudios realizados con neuropsicólogos muestran que alrededor del 20% de los adultos con lupus presenta déficit medible en funciones cognitivas, afirma Loreto Massardo, reumatóloga y académica de la Facultad de Medicina de la USS.
“Con los test neuropsicológicos vemos déficit en un 20% de las personas con lupus, pero es importante entender que esto no es permanente: hay estudios que muestran que la disfunción es oscilante y puede revertir. No hablamos de un daño a la inteligencia ni al lenguaje, sino de compromisos más sutiles en las funciones ejecutivas. El problema es que el sistema médico no siempre está preparado para detectarlo. Tenemos que reconocer esas barreras diagnósticas y diseñar estrategias mejores para abordarlas”.
El equipo estudió los anticuerpos anti-proteínas P (anti-P), presentes en alrededor del 15% de los casos de lupus activo y más frecuentes en las etapas iniciales de la enfermedad. La investigación –que lleva más de quince años en curso– identificó que estos anticuerpos se unen a una proteína de superficie neuronal llamada NSPA, reducen receptores fundamentales para la transmisión de señales nerviosas y alteran la estructura de las sinapsis, con consecuencias medibles en la memoria espacial de modelos animales.
En paralelo, la dimensión clínica de las investigaciones, a cargo Massardo, aporta otro dato: la fibromialgia, que afecta al 4% de la población general, coexiste con el lupus en el 40% de quienes tienen la enfermedad. Un estudio preliminar en 60 personas apunta a que los mismos autoanticuerpos podrían estar detrás del dolor, la fatiga y la disfunción cognitiva que ambas condiciones comparten.
La historia de este hallazgo parte en 2007, cuando el equipo del médico Alfonso González de la Rosa comenzó a estudiar anticuerpos asociados a psicosis en personas con lupus. El misterio era cómo unos anticuerpos dirigidos contra proteínas del interior celular podían alterar la función neuronal desde afuera. La respuesta llegó al identificar una proteína hasta entonces desconocida en la superficie de las neuronas.
“Esta proteína ofrecía la posibilidad de explicar por qué estos anticuerpos podían alterar la función neuronal”, señala el Dr. González de la Rosa, investigador principal del Centro Ciencia & Vida y profesor titular de la Universidad San Sebastián.
Para estudiar su función, el equipo obtuvo de la firma estadounidense Regeneron modelos experimentales que carecían del gen de esta proteína. Esos mostraron dificultades marcadas en la prueba estándar de memoria espacial (en la que el individuo debe encontrar una plataforma sumergida usando referencias visuales) y alteraciones en la actividad eléctrica de las sinapsis del hipocampo (la región cerebral donde se consolidan los recuerdos: cuando se aprende algo nuevo, ciertas sinapsis se refuerzan y aparecen más receptores en su superficie, de modo que ante el mismo estímulo la respuesta neuronal es mayor).
Lo que encontró el equipo al aplicar los anticuerpos anti-P fue que el daño iba más allá de lo observado en los ratones sin la proteína. “No solamente están alterados, sino que también están disminuidos los receptores AMPA y tienen alteraciones en proteínas que son importantes en la estructura de la sinapsis”, explica González de la Rosa. Los anticuerpos replican en parte, pero también amplifican, el fenotipo de la ausencia de NSPA.
El estudio describió además la activación de la microglía, el tipo de célula inmune del cerebro que actúa como sistema de limpieza: identifica conexiones dañadas y las elimina en un proceso llamado “poda sináptica”. En las condiciones experimentales del estudio se observó una reacción intensa de la microglía en el hipocampo, lo cual podría estar agravando la pérdida de sinapsis en presencia de los anticuerpos anti-P.
La disfunción cognitiva del lupus no afecta la inteligencia ni el lenguaje, sino funciones más específicas. No se asocia a demencia ni a Alzheimer, puede ser oscilante y en muchos casos se recupera con el tratamiento de la enfermedad de base, sugiere Massardo. “Alguien joven va al supermercado, hace sus compras de siempre y, de repente, dice: ¿dónde estoy? Se recupera. Ese aviso espacial es donde nosotros lo notamos primero”, relata la reumatóloga.
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